Trier gehörte zu den wenigen deutschen Städten, die aufgrund ihrer Nähe zur Westfront bereits im Ersten Weltkrieg von Luftangriffen betroffen waren. Bei 22 Bombardierungen, darunter auch schon Nachtangriffe, starben 29 Menschen. Nach dem Waffenstillstand marschierten am 1. Dezember 1918 amerikanische Truppen in Trier ein. Im August 1919 übernahmen die Franzosen gemäß den Bestimmungen des Versailler Vertrags die Besatzung der Stadt bis 1930. Das Verhältnis zwischen den Einwohnern und den Militärs war insbesondere 1923, dem Jahr des „Ruhrkampfs“, von gegenseitigem Misstrauen, manchmal auch von offener Feindschaft geprägt. In diesem Krisenjahr besetzten zudem Separatisten, die für eine Abspaltung des Rheinlands von Deutschland kämpften, kurzzeitig das Trierer Rathaus.
In der Weimarer Republik blieb Trier bis 1933 eine Hochburg der katholischen Zentrumspartei. Hitlers Ernennung zum Reichskanzler am 30. Januar 1933, die in Trier mit einer Massenkundgebung der NSDAP gefeiert wurde, markierte jedoch wie überall in Deutschland das Ende der Demokratie auch auf kommunaler Ebene. Die sozialdemokratische Tageszeitung „Volkswacht“ wurde verboten, engagierte Sozialdemokraten und Kommunisten verhaftet und gefoltert, jüdische Geschäfte boykottiert. Der Trierer NS-Parteiführer und Gauleiter Gustav Simon verfolgte das Ziel, aus dem „schwarzen“ Trier ein Bollwerk des NS-Staats zu machen.
Im Jahr 1933 zählte die jüdische Gemeinde in Trier, die seit 1859 eine Synagoge in der Zuckerbergstraße unterhielt, rund 800 Mitglieder. Ihre alltägliche Drangsalierung unter der NS-Diktatur gipfelte zunächst in der Reichspogromnacht vom 9. auf den 10. November 1938: Gewalttätige Nationalsozialisten schändeten die Synagoge, zerstörten jüdische Geschäfte und Wohnungen und misshandelten deren Bewohner. Diese Ereignisse waren indes nur der Auftakt für die grausamen Geschehnisse während des Zweiten Weltkriegs: Zwischen 1941 und 1943 wurden aus Trier mehr als 600 Juden in den Osten deportiert. Die große Mehrheit von ihnen wurde in den Vernichtungslagern ermordet.
Nachdem es seit 1940 immer wieder sporadische Angriffe alliierter Luftstreitkräfte gegeben hatte, erlebte Trier am 14. August 1944 das erste Flächenbombardement der Innenstadt. Bei diesem Angriff brannte die Konstantin Basilika bis auf die Außenmauern ab. Wegen der Nähe zur Front wurde die Stadt im Herbst 1944 evakuiert. Zurück blieb technisches, medizinisches, Sicherheits- und Militärpersonal – rund 3000 Personen. Sie erlebten die schweren Luftangriffe vom 19., 21. und 23. Dezember 1944, denen 420 Menschen zum Opfer fielen. Die Schäden an den jahrhundertealten Bauwerken waren bedeutend: Vernichtet oder schwer beschädigt wurden unter anderem das Kloster St. Irminen, das Kurfürstliche Palais, die Steipe und der Dom. Von 9097 Wohnhäusern, die 1939 in Trier gezählt wurden, überstanden nur 1422 den Krieg unbeschadet.
Im Januar 1945 übernahm ein Militärkommandant die Macht in Trier. Doch der von den Nationalsozialisten propagierte Ausbau Triers zur „Festung“ erwies sich als unmöglich. Am 2. März 1945 gelang schnell vorrückenden US-Panzertruppen die Eroberung der Römerbrücke, die von den Deutschen eigentlich zur Sprengung vorgesehen war. Mit der darauf folgenden Einnahme der Stadt durch die Amerikaner endete die NS-Diktatur in Trier.